Défis de la recherche sur l'oxygénothérapie hyperbare

La référence en médecine est l'essai randomisé contrôlé par placebo (ECR) en double aveugle.
Cela signifie que les chercheurs ignorent quel groupe reçoit le traitement, que les patients eux-mêmes ignorent s'ils sont traités ou non (groupe placebo), et que les cohortes de patients sont randomisées afin d'être aussi égales que possible, sans facteurs de confusion potentiels (âge, statut socio-économique, sexe, origine ethnique, etc.).

Certains facteurs de confusion peuvent être un nombre excessif de personnes malades ou âgées dans un même groupe, une trop grande proportion d'une même affection dans un même groupe, et la liste est longue.

Cependant, les ECR présentent des problèmes.
On ne trouve presque jamais d'étude (sauf pour l'intervention spécifique en question) qui contrôle le régime alimentaire et le mode de vie entre les groupes, et encore moins qui contrôle le contenu du microbiote entre les groupes. Qu'en est-il de leur exposition au soleil ? De leur durée de sommeil ? De leurs niveaux d'hormones ?

Si l'étude ne recherche pas spécifiquement ces données, elle ne contrôlera aucun de ces facteurs (+ 100 %). Afin de contrôler tous les facteurs de confusion difficiles à contrôler (ou qui ne seraient de toute façon pas mesurables), les chercheurs cherchent également à comparer de grands groupes, idéalement des milliers de patients dans le groupe de traitement et dans le groupe témoin.

De cette façon, tous ces « autres » facteurs de confusion s'équilibrent comme par magie. Mais est-ce vraiment le cas ? La réponse est : peut-être parfois, mais certainement pas systématiquement.

Passons maintenant aux essais cliniques sur l'OHB.
Il est TRÈS difficile de réaliser un ECR en médecine hyperbare en raison des chambres dans lesquelles les patients doivent être traités. Si une personne est admise dans une chambre et l'autre non, l'expérience sera différente entre les deux groupes et ne répondra pas aux critères de l'ECR.

Si le groupe sous OHB s'améliore et que le groupe non admis dans la chambre ne s'améliore pas, est-ce le traitement lui-même qui a aidé ? Ou le fait d'être admis dans la chambre avait-il un effet psychologique thérapeutique ?

La plupart des essais d'OHB ont donc consisté à placer tous les groupes de traitement et placebo dans la même chambre, mais à n'administrer que le traitement « actif » (ou le traitement étudié) dans le bras de traitement de l'étude.

Placebo et placebo
Par définition, au lieu de placebo, nous utilisons le terme « placebo » pour décrire un traitement placebo lorsqu'une procédure est impliquée. Cela s'applique au groupe « placebo » d'un essai d'OHB, tout comme à un patient ayant subi une chirurgie simulée du genou.

Dans ce dernier exemple, les deux patients sont amenés au bloc opératoire. Le groupe de traitement est opéré. Le groupe placebo subit une incision cutanée, mais sans intervention chirurgicale, puis les deux patients sont recousus comme s'ils avaient subi une intervention chirurgicale. Les deux groupes sont ensuite comparés (résultats, etc.).

C'est en théorie ce que font ces essais d'OHB : traiter un groupe de participants et placer l'autre groupe dans la même chambre en faisant semblant de le traiter. Mais ce n'est pas si simple !

En environnement d'oxygénothérapie hyperbare (OHB), l'expérience consiste à simuler la pression ressentie sous une certaine quantité d'eau de mer. Cette pression se traduit par une sensation de pression dans les oreilles.

Pour que le traitement soit réellement simulé, le groupe témoin devra également ressentir ce changement de pression afin de vivre la même expérience dans la chambre.

Sinon, le participant témoin quittera la chambre et, comme le font les autres, parlera inévitablement aux personnes du groupe traité qui subissent les changements de pression à des fins thérapeutiques. Lorsqu'il constatera que ses oreilles ne sont pas sous pression, il comprendra immédiatement qu'il fait partie du groupe placebo, ce qui ruinera toute l'étude.

Afin d'éviter ce problème, de nombreuses études en OHB comparent un patient pressurisé avec 100 % d'oxygène à une profondeur de traitement de 1,5 à 3,0 ATA (ou plus), selon l'indication, à un « traitement fictif » de 1,3 ATA utilisant de l'oxygène pressurisé à 21 % (niveau de la mer).

Ils utilisent parfois 1,1 ATA, 1,2 ATA ou, plus récemment, certaines études ramènent les patients à 1,1 ATA après un passage rapide à 1,3 ATA afin de rendre le traitement aussi fictif que possible.

Dans d'autres études, la même pression est utilisée que pour le groupe traité, mais le mélange d'azote et d'oxygène est simplement modifié afin que la quantité d'oxygène perfusée à la même pression pour le groupe fictif soit plus faible, généralement autour de 1,3 ATA.

Pression et physiologie
Et qu'en est-il des effets directs de la pression sur la physiologie ? Même de faibles variations de pression ont un effet direct sur les vaisseaux sanguins et les parois cellulaires, provoquant des contraintes de cisaillement et contribuant directement à la production d'énergie au niveau cellulaire. La pression favorise également probablement la circulation sanguine et lymphatique, contribuant ainsi à la détoxification.

Ainsi, comparer 1,3 ATA avec 21 % d'oxygène à 2,0 ATA avec 100 % d'oxygène ne constitue pas un essai placebo/traitement. Il s'agit plutôt de comparer deux doses de thérapie hyperbare, car les deux modifient la physiologie.

Pour les études utilisant la même pression (par exemple, 2,0 ATA) mais modifiant le mélange azote/oxygène pour en faire un traitement/un placebo, le constat est le même. On oublie les effets considérables de la pression sur la circulation ! L'augmentation de la teneur en azote dans ces mélanges peut également entraîner des modifications de l'état mental (narcose à l'azote) et entraîner une augmentation des espèces réactives de l'azote, qui peuvent également avoir un effet thérapeutique.

Deux façons de surmonter les problèmes des ECR dans les essais d'OHB
Ce problème des ECR dans les essais d'OHB est décrit depuis longtemps par nombre de mes collègues du domaine. Il n'existe en réalité que deux façons de réaliser un véritable ECR dans un essai d'OHB. La première consiste à placer les patients sous sédation complète et sous respirateur artificiel, afin qu'ils ne sachent pas s'ils sont traités ou non. Ces patients se verraient également poser des tubes dans les oreilles pour équilibrer la pression, car ils ne pourraient pas le faire seuls.

Ce même protocole d'essai a été mis en œuvre dans une étude portant sur des patients atteints de traumatismes crâniens graves admis en unité de soins intensifs neurologiques après le traumatisme. Tous les patients ont reçu un traitement standard, notamment des trépans cérébraux pour soulager la pression. Les patients sous OHB étaient sous sédation, sous respirateur artificiel et avaient des tubes auriculaires posés. Mais bien sûr, ils n'en avaient pas conscience pendant le traitement.

Je dirais qu'il existe probablement une autre façon de réaliser un ECR qui ne nécessite ni intubation ni sédation, mais qui nécessiterait certainement des tubes auriculaires. Le groupe traité et le groupe témoin recevaient des tubes, et aucun d'eux ne ressentait la pression du traitement, ce qui rendait la situation identique tant que le groupe témoin entendait également un « son » dans la chambre représentant les variations de pression.

Ce protocole d'étude n'a jamais été mis en œuvre, car toute étude approuvée doit être approuvée par un comité d'examen institutionnel (IRB). C'est une bonne chose, car cela évite des comportements inconsidérés, comme affamer les patients pendant des semaines ou les empêcher de dormir jusqu'à ce qu'ils deviennent psychotiques (oui, ces deux études ont été réalisées au milieu du XXe siècle !).

Le problème avec les tubes auriculaires est qu'il existe un faible risque que les patients qui les reçoivent présentent une baisse d'audition après leur pose. L'intervention, pratiquée chez l'adulte, peut être réalisée sans sédation en cabinet, mais c'est la possible perte auditive légère qui en résulte qui a empêché cette stratégie d'étude de se révéler viable, sauf dans quelques circonstances atténuantes comme un traumatisme crânien grave.

Malheureusement, de nombreuses études présentées comme des ECR, notamment celles qui cherchaient à déterminer si une OHB légère ou à basse pression pouvait être utile dans le traitement des lésions neurologiques, ont utilisé le modèle fictif décrit ci-dessus et se sont révélées négatives… autrement dit, « tout le monde s'est amélioré ». Elles ont donc été interprétées comme des études démontrant l'inefficacité de l'OHB, au lieu de voir ce qu'elles étaient réellement : des essais de dosage de l'OHB !

Cela a été le cas pour plusieurs études sur les traumatismes crâniens, financées par l'armée à hauteur de plusieurs millions de dollars. Dans tous les essais, l'état de tous les groupes étudiés s'est amélioré. Les groupes fictifs se sont améliorés (tous sous pression et/ou avec une meilleure circulation d'oxygène). Les groupes traités se sont également améliorés. Cependant, la différence d'amélioration n'était pas suffisante pour être « statistiquement significative », ce qui a conduit l'armée à ignorer complètement l'utilisation de l'OHB pour les traumatismes crâniens. Des efforts importants sont encore déployés pour proposer l'OHB aux vétérans, mais ils ont été entravés par les résultats trompeurs de cette étude.

Quelques travaux d'ECR sur l'OHB
L'ECR n'est pas mort pour les indications de l'OHB non neurologiques. De nombreux ECR, notamment sur les lésions radiques ou les ulcères du pied diabétique, comparent une profondeur de traitement fictive avec 21 % d'oxygène à une OHB en pression profonde à 2,0 ou 2,4 ATA avec 100 % d'oxygène. Cette dernière présente des avantages considérables par rapport à la première.

Solutions
En raison des problèmes liés aux ECR, de nombreux chercheurs, notamment israéliens, ont introduit le concept d'ECR croisé dans les essais sur l'OHB. Dans ce type d'étude, chaque participant est traité par l'intervention en question, mais à des moments différents. Les groupes sont randomisés et appariés démographiquement et pour le traitement en question. Par exemple, tous les participants à l'étude ont subi un AVC entre 6 mois et 3 ans avant leur inclusion dans l'étude. Les patients sont ensuite appariés comme indiqué ci-dessus.

Une fois appariés, ils bénéficient des mêmes interventions, mais à des moments différents, tout en subissant les mêmes tests. L'étude israélienne sur les accidents vasculaires cérébraux (AVC) en est un bon exemple.

Au temps 0, chaque groupe subit une SPECT cérébrale (voir le chapitre 10 sur le suivi des résultats du traitement). Ensuite, le premier groupe de traitement (appelé A) reçoit 40 séances d'OHB sur deux mois. Le groupe de traitement A (qui a également subi la SPECT) ne reçoit pas d'OHB.

Après deux mois, les groupes A et B subissent à nouveau une SPECT, puis les groupes se croisent. Le groupe B reçoit ensuite 40 séances d'OHB.

Après 40 séances, les groupes A et B subissent à nouveau une SPECT pour évaluer les progrès. En résumé, le groupe B passe du groupe placebo au groupe de traitement.

Dans ces essais croisés, les Israéliens ont démontré avec succès l'efficacité de l'OHB dans le traitement des traumatismes crâniens, des accidents vasculaires cérébraux, de la fibromyalgie, de la maladie d'Alzheimer et de nombreuses autres affections.

Plus récemment, certaines études ramènent les patients à 1,1 ATA après un passage rapide à 1,3 ATA afin de rendre le traitement aussi efficace que possible, c'est-à-dire aussi inerte que possible. Ces études se sont révélées très prometteuses, même pour certaines indications incluant le système nerveux central.

Conclusion
Voilà. Il est assez difficile de réaliser un véritable essai randomisé contrôlé par placebo avec l'OHB, et les « traitements simulés » utilisés dans la plupart des études ne sont en réalité qu'une dose plus faible d'OHB et ne sont pas inertes comme un traitement simulé est censé l'être dans les essais cliniques.

Ce protocole d'étude a posé un défi important pour les indications neurologiques, principalement en raison de la plus grande sensibilité du cerveau et du système nerveux central à l'oxygène et à la pression. Par conséquent, il est très difficile d'observer une différence entre le groupe traité à 1,5 ATA avec 100 % d'oxygène et le groupe « simulé » à 1,3 ATA avec 21 % d'oxygène, surtout dans les études de très petite taille.

Et c'est là le dernier obstacle aux études sur l'oxygénothérapie hyperbare : le coût. Mener des essais sur l'oxygénothérapie hyperbare est coûteux et les motivations sont faibles. La raison est simple : l'oxygène ou l'oxygénothérapie hyperbare ne peuvent pas être brevetés. Il n'existe donc aucun médicament ni aucune intervention à l'issue de l'essai clinique susceptible d'être commercialisé et de générer des milliards. Les incitations perverses de notre système médical sont à l'œuvre, Mesdames et Messieurs !